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Mutazione genetica dei fattori della coagulazione

FATTORE V ( variante di LEIDEN)
Il fattore V attivato è un cofattore essenziale per l’attivazione della protrombina (fattore II) a trombina. Il suo effetto precoagulante è normalmente inibito dalla Proteina C che taglia il fattore V attivato in 3 parti. Un sito di taglio è localizzato nell’amminoacido arginina alla posizione 506.

Una mutazione genica sul DNA nel gene che codifica per il fattore V, a livello della tripletta nucleotidica che codifica per l’arginina in 506 (nucleotide 1691), con sostituzione di una guanina con una adenina, comporta la sostituzione dell’arginina con un altro amminoacido, la glutammina, che impedisce il taglio da parte della Proteina C attivata. Ne consegue una RESISTENZA alla Proteina C attivata (APC) nei tests di laboratorio ed una maggiore attività pro-coagulante del fattore V attivato che predispone alla TROMBOSI.

Tale variante G1691A è definita variante di Leiden, ed ha una frequenza genica dello 0.014-0.042 in Europa con una frequenza di portatori in eterozigoti in Italia pari al 2-3%. I soggetti eterozigoti hanno un rischio 8 volte superiore di sviluppare una trombosi venosa, mentre gli omozigoti hanno un rischio pari a 80 volte.

Tale evento trombotico, in presenza di altre condizioni predisponesti, quali la gravidanza, l’assunzione di contraccettivi orali aumenta di circa 30 volte negli eterozigoti ed alcune centinaia negli omozigoti.

In gravidanza, una condizione genetica di eterozigoti per il fattore di Leiden è considerata predisponente all’aborto spontaneo, alla eclampsia, ai difetti placentari, alla sindrome HELLP (emolisi, elevazione enzimi epatici, piastrinopenia).

Tali manifestazioni sarebbero legate a trombosi delle arterie spirali uterine con conseguente inadeguata per fusione placentare.

I soggetti LEIDEN identificati dovrebbero pertanto sottoporsi a profilassi anticoagulativa in corso di gravidanza o in funzione di interventi chirurgici od evitare l’assunzione di contraccettivi orali.

FATTORE II (variante protrombinica G20210A)
La protrombina o fattore II della coagulazione svolge un ruolo fondamentale nella cascata coagulativa in quanto la sua attivazione in trombina porta alla trasformazione del fibrinogeno in fibrina e quindi alla formazione del coagulo.

E’ stata descritta una variante genetica comune nella regione non trascritta al 3’ del gene che è associata ad elevati livelli di protrombina funzionale nel plasma e conseguente aumentato rischio di trombosi, specie di tipo venosa. Trattasi di una sostituzione di una guanina con una adenina alla posizione 20210, una regione non trascritta del gene della parte del 3’ che è sicuramente coinvolta nella regolazione genica post-trascrizionale, quale la stabilità dell’RNA messaggero, o con una maggiore efficienza di trascrizione del messaggero stesso.

La frequenza genetica della variante è bassa (0.010-0.015) con una percentuale di eterozigoti del 2-3%. L’omozigosi è rara. Per gli eterozigoti c’è un rischio aumentato di 3 volte di sviluppare una trombosi venosa, di 5 volte per l’ictus ischemico, di 5 volte per l’infarto miocardico in donne giovani, di 1,5 volte per gli uomini, di 7 volte nei diabetici, di 10 volte per trombosi delle vie cerebrali e di 149 volte in donne che assumono contraccettivi orali.

MTHFR (Metilentetraidrofolatoreduttasi)
La metilentetraidrofolatoreduttasi (MTHFR) è un enzima coinvolto nella trasformazione del 5-10 metilentetraidrofolato in 5 metiltetraidrofolato che serve come donatore di metili per la rimetilazione della omocisteina a metionina tramite l'intervento della vitamina B12. Rare mutazioni ( trasmesse con modalità autosomica recessiva) possono causare la deficienza grave di MTHFR con attività enzimatica inferiore al 20% e comparsa di omocisteinemia ed omocistinuria e bassi livelli plasmatici di acido folico. La sintomatologia clinica è grave con ritardo dello sviluppo psico-motorio e massivi fenomeni trombotici. Accanto alla deficienza grave di MTHFR è stato identificato un polimorfismo genetico comune, dovuto alla sostituzione di una C (citosina) in T (timina) al nucleotide 677 (C677T), che causa una sostituzione di una alanina in valina nella proteina finale ed una riduzione dell'attività enzimatica della MTHFR pari al 50% ,fino al 30% in condizioni di esposizione al calore (variante termolabile).Tale variante comporta livelli elevati nel sangue di omocisteina specie dopo carico orale di metionina. La frequenza genica in Europa della mutazione è del 3-3,7% che comporta una condizione di eterozigosi in circa il 42-46% della popolazione e di omozigosi pari al 12-13%. Recentemente, una seconda mutazione del gene MTHFR (A1298C) è stata associata ad una ridotta attività enzimatica (circa il 60% singolarmente; circa il 40% se presente in associazione alla mutazione C677T). Questa mutazione, in pazienti portatori della mutazione C677T, determina un'aumento dei livelli ematici di omocisteina. Livelli aumentati di omocisteina nel sangue sono oggi considerati fattore di rischio per malattia vascolare, (trombosi arteriosa) forse attraverso un meccanismo mediato dai gruppi sulfidrilici sulla parete endoteliale dei vasi. Inoltre in condizioni di carenza alimentare di acido folico la variante termolabile della MTHFR porta a livelli molto bassi l'acido folico nel plasma ed è pertanto un fattore di rischio per i difetti del tubo neurale nelle donne in gravidanza. Condizioni di eterozigosi doppia, specie con la variante Leiden del fattore V comporta o della variante 20210 della protrombina, può aumentare il rischio relativo per il tromboembolismo venoso, già alto per la presenza dell'altra variante.